ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ДЕЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Исследователи-онкологи Сеченовского университета (Первый МГМУ им. Сеченова) ищут способ тормозить рост новообразований.

Рак достали через так называемые микротрубочки, составляющие основу клеточного скелета и участвующие в перемещении хромосом перед делением клетки.

Как известно, злокачественная трансформация в своей основе имеет безудержную пролиферацию. Канцерогенные клетки утрачивают тканевую специфичность и принимаются делиться, делиться и делиться.

Рака не бывает только у голого землекопа. Есть такой уникальный грызун с нечувствительностью к химическим ожогам. Впрочем, и его изучение не привело к пониманию природы канцерогенеза.

Несколько ближе оказалось изучение комплекса теломера-теломераза. Дело в том, что безумная идея непризнанного гения Алексея Оловникова подтвердилась: теломеры хромосом с каждым циклом репродукции укорачиваются. Исчерпание длины теломер дает сигнал апоптозу клетки. То есть смерти.

Продление жизни на космической орбите связано с состоянием теломер. Например, Дрозофила на станции «Мир» в Космосе жила впятеро дольше, чем на Земле.

Теломерная теория старения принесла Нобелевку не автору, которого сдуру угораздило родиться в России. С точки зрения Нобель-комитета, это неправильно.

Но мы не об этом. Тем, кому уже срок назначен, все равно, кто чего открыл. Лишь бы остановить развитие событий.

В клетках зародышевого пути есть фермент теломераза, содержащий матрицу восстановления теломер, то есть синтеза на концах хромосом последовательностей TTAGGG. В соматических клетках теломераза отсутствует. Злокачественное перерождение начинается с фетализации. То есть раковые клетки утрачивают тканевую специфичность и принимаются размножаться, как молодые.

Веретено деления хромосом построено из микротрубочек. Это великое достижение эволюции эукариот по схеме происхождения клеточного ядра Константина Мережковского.

Веретено можно растворить колхицином – алкалоидом волшебного цветка Colchicum из лилеецветных. Название произошло от Колхиды. По-русски безвременник.

Красивый цветок.

Беда в том, что при применении in vivo колхицин останавливает деление всех клеток организма, не только опухолевых. Ученые ищут возможности специфического влияния на именно на ускоренно делящиеся опухолевые клетки.

Нехитрый вывод: понимание механизмов, регулирующих удлинение и сокращение микротрубочек, и максимально точная модель этих процессов пригодятся для поиска новых способов подавлять рост злокачественной опухоли.

Исследователи предложили простую модель динамической нестабильности микротрубочек при их спонтанной сборки и разборки в процессе митоза.

Понимание причин этого процесса на молекулярном уровне позволит целенаправленно разрабатывать лекарственные препараты, влияющие на стабильность микротрубочек и, тем самым, предотвращающие деление опухолевых клеток. Таков вывод старшего научного сотрудника Института персонализированной медицины Сеченовского университета Филиппа Орехова.

Микротрубочки представляют собой длинные полые цилиндры, стенки которых состоят из уложенных спиралью молекул белка тубулина. Они есть во всех изученных формах жизни для преобразования энергии в движение. Например, в жгутиках в том числе Opisthokonta, породивших животных с нами вместе.

Происхождение микротрубочек сложнее всей их последующей эволюции. Каждый виток спирали содержит 13 пар альфа- и бета-тубулина, так что вся микротрубочка оказывается составлена из тринадцати продольных волокон, протофиламентов. Микротрубочки удлиняются за счет тубулина, находящегося во внутренней среде клетки, причем он присоединяется активнее с одной стороны трубочки к ее плюс-концу. От минус-конца быстрее отщепляется. Оба процесса протекают одновременно, но их скорость меняется: при высокой концентрации тубулина в среде микротрубочки растут быстрее, чем разрушаются, при низкой наоборот.

Между фазами удлинения и сокращения микротрубочек наступает небольшой период стабильности, но длится он недолго.

Хотя сам процесс изменения длины микротрубочек изучен хорошо, остается еще вопросы, как должны меняться при этом строение и свойства белка. Известно, что к каждой из двух связанных молекул тубулина (альфа- и бета-тубулину) присоединена молекула гуанозинтрифосфата (ГТФ). ГТФ бета-тубулина может гидролизоваться до гуанозиндифосфата (ГДФ), и тогда вся двойная молекула белка (димер) в конечном итоге отщепляется от микротрубочки.

Важно понять, как свойства димеров тубулина и собранных из них протофиламетов зависят от гидролиза ГТФ и что обеспечивает разницу между плюс- и минус- концами микротрубочки. Как уже было сказано, микротрубочки составляют веретено деления клеток. Естественно ожидать, что знание этих механизмов поможет найти новые способы подавлять размножение раковых клеток.

Именно микротрубочки являются молекулярной мишенью для противоракового препарата паклитаксела, подавляющего деполимеризацию микротрубочек. Вызывает скопление микротрубочек в виде звезд. В норме веретено деления должно растворяться после расхождения хромосом в телофазе митоза.

Препарат вызывает изменения в строении белка при гидролизе ГТФ. Происходит искривление двойных молекул тубулина или ослабление продольной связи между димерами без существенного изменения их формы. Расщепление ГТФ может влиять на взаимодействия между соседними продольными волокнами протофиламентами. Поведение молекул рассчитано по результатам электронной крио-томографии.

Рассматривая связи между димерами в составе протофиламента и между отдельными тубулинами внутри димеров, смоделирован изгиб димера тубулина и целого протофиламента, связанных с ГТФ и ГДФ.

В течение микросекунды искривление протофиламентов практически одинаково. В то же время гидролиз ГТФ влияет на гибкость связей между димерами. Протофиламенты собранные из связанного с ГТФ тубулина более подвижны по сравнению с протофиламентами с ГДФ.

Исходя из обнаруженной разницы в жесткости между ГТФ- и ГДФ-связанными протофиламентами сделан вывод, что большая гибкость протофиламентов из ГТФ-тубулина облегчает их выпрямление и, таким образом, обеспечивает сборку целой микротрубочки из отдельных протофиламентов.

Нарушение этого процесса подавляет опухолевый рост.

Пока все, а дальше посмотрим. К тому что обещают ученые в медицине, надо относиться критично.

Лев МОСКОВКИН.